灣區(qū)時(shí)訊 膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其在全球發(fā)病率和死亡率均位列第九，在男性腫瘤中則位列第七。以順鉑為基礎(chǔ)的化療是局部晚期和轉(zhuǎn)移性膀胱癌的一線治療，但其療效仍有待提升。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）如PD-1單抗、PD-L1單抗和CTLA-4單抗在局部晚期和轉(zhuǎn)移性膀胱癌的二線治療中取得一定突破。然而，腫瘤細(xì)胞中活躍的免疫逃逸調(diào)控機(jī)制限制了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，深入研究這些機(jī)制可能為改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效提供潛在靶點(diǎn)。

2023年12月12日，中山大學(xué)腫瘤防治中心的劉卓煒教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science雜志上發(fā)表題為《G3BP1和SLU7聯(lián)合促進(jìn)PI3K/Akt活化下調(diào)MHC-I增強(qiáng)膀胱癌免疫逃逸》的研究論文（點(diǎn)擊文末閱讀原文查看）。該研究揭示了RNA結(jié)合蛋白G3BP1和SLU7通過(guò)聯(lián)合促進(jìn)PI3K/Akt信號(hào)活化而下調(diào)MHC-I進(jìn)而增強(qiáng)膀胱癌免疫逃逸的作用機(jī)制，并探索了G3BP1抑制劑——表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG）在增強(qiáng)PD-1單抗療效中的潛在作用。該研究結(jié)果對(duì)深入理解膀胱癌免疫逃逸的分子機(jī)制以及開(kāi)發(fā)新型治療策略具有重要意義。

該研究結(jié)果表明，在膀胱癌細(xì)胞中，RNA結(jié)合蛋白G3BP1和SLU7相互依賴(lài)地結(jié)合在IA類(lèi)PI3K亞基mRNA的3'-UTR區(qū)域，與真核起始因子eIF4G1以及mRNA多聚腺苷酸結(jié)合蛋白PABPC1共同形成復(fù)合體。該復(fù)合體的存在維持了IA類(lèi)PI3K亞基mRNA的閉環(huán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性并促進(jìn)其翻譯，進(jìn)而促進(jìn)PI3K/Akt信號(hào)激活，下調(diào)MHC-I，最終導(dǎo)致膀胱癌發(fā)生免疫逃逸。綠茶提取物EGCG作為G3BP1抑制劑可通過(guò)抑制G3BP1-SLU7/PI3K/Akt信號(hào)提高M(jìn)HC-I的表達(dá)，從而抑制膀胱癌細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸并增強(qiáng)PD-1單抗對(duì)膀胱癌治療的療效。

G3BP1-SLU7促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞免疫逃逸的作用及調(diào)控機(jī)制模式圖

這項(xiàng)研究不僅闡明了G3BP1和SLU7協(xié)同調(diào)控膀胱細(xì)胞免疫逃逸的作用機(jī)制，還明確了EGCG在提高PD-1單抗療效中的潛在作用，對(duì)深入理解膀胱癌免疫逃逸的分子機(jī)制以及開(kāi)發(fā)新型治療策略具有重要意義，為改善患者預(yù)后提供了有力的基礎(chǔ)。

中山大學(xué)腫瘤防治中心劉卓煒教授、康鐵邦研究員為該論文的共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心鄭顯崇助理研究員、陳嘉煒博士、鄧敏華博士后為該論文的共同第一作者。

通訊作者簡(jiǎn)介：

劉卓煒

中山大學(xué)腫瘤防治中心副主任、副院長(zhǎng)，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院甘肅醫(yī)院執(zhí)行院長(zhǎng)，教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。擔(dān)任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專(zhuān)委會(huì)副主任委員、亞洲泌尿外科機(jī)器人學(xué)會(huì)（ARUS）臨床研究委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)科普專(zhuān)委會(huì)早診早治協(xié)作組副組長(zhǎng)、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)副主任委員、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)機(jī)器人外科學(xué)分會(huì)候任主任委員、廣東省抗癌協(xié)會(huì)泌尿生殖系腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)。榮獲中國(guó)泌尿腫瘤杰出青年獎(jiǎng)，廣東省“杰出青年醫(yī)學(xué)人才”，“羊城好醫(yī)生”稱(chēng)號(hào)，廣東省醫(yī)療系統(tǒng)先進(jìn)個(gè)人。

課題組成員合照

原文地址：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305922

通訊員/陳鋆 鄭敏珊

責(zé)任編輯/劉秀