學(xué)者網(wǎng)訊（編輯/劉伶 通訊員/楊柳）胃癌在全球癌癥發(fā)病率和癌癥相關(guān)死亡率中均位列第五^[1]。東亞地區(qū)疾病負(fù)擔(dān)尤為沉重，尤其是中國(guó)，全球超過一半的胃癌患者在中國(guó)^[2]，每年新發(fā)病例約為68萬例，大部分患者診斷時(shí)已為進(jìn)展期胃癌^[3]。

盡管幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, Hp）作為I類致癌物早已被學(xué)界公認(rèn)，但僅有不到5%的幽門螺桿菌感染者會(huì)發(fā)展為胃癌^[4]。這一現(xiàn)象提示，除Hp之外，還有其他微生物因素在胃癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。然而，這些非Hp微生物究竟如何影響胃癌，學(xué)界仍在探索之中。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院房靜遠(yuǎn)院士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華大基因科研團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了重要研究論文，這也是該團(tuán)隊(duì)在Gut論文^[5]發(fā)表后的又一重大進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者的腸道中，有一群原本屬于口腔的產(chǎn)乳酸菌“離家出走”并在腸道定植，不僅形成共生網(wǎng)絡(luò)，還通過異常的乳酸代謝推動(dòng)胃癌進(jìn)展。這項(xiàng)研究不僅揭示了“口腔-腸道菌群軸”在胃癌中的關(guān)鍵作用，更為胃癌的無創(chuàng)早期篩查和精準(zhǔn)干預(yù)提供了全新的生物標(biāo)志物。

圖源：Cell Reports Medicine

腸道里的“不速之客”：口腔菌株的跨界遷移

為了找出與胃癌相關(guān)的特定細(xì)菌，研究人員對(duì)317例個(gè)體、404份糞便與唾液樣本進(jìn)行高精度宏基因組測(cè)序。結(jié)果顯示，與慢性胃炎患者相比，胃癌患者腸道中共有28種細(xì)菌存在顯著差異。其中23種細(xì)菌在胃癌患者的腸道中顯著富集，5種則呈現(xiàn)減少趨勢(shì)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，胃癌患者腸道中富集的這23種菌種里，有20種都是既能在口腔、又能在腸道檢測(cè)到的“共享物種”。

這些細(xì)菌真的是從口腔“搬家”到腸道的嗎？研究團(tuán)隊(duì)接著對(duì)87例配對(duì)的唾液-糞便樣本進(jìn)行了菌株水平分析。他們比較了同一個(gè)體中口腔和腸道中同一種細(xì)菌的基因相似度（群體平均核苷酸一致性，popANI）。結(jié)果顯示，對(duì)于8種鏈球菌，在同一個(gè)體的口腔-腸道配對(duì)樣本中，42%至83%的比較顯示出極高的遺傳相似性（popANI>99.9%）。這為“口腔-腸道傳播”提供了直接證據(jù)。

文章摘要

口腔來源的鏈球菌是胃癌腸道菌群失調(diào)的主角

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者腸道中富集的23種微生物中，有8種屬于鏈球菌屬（Streptococcus），其中咽峽炎鏈球菌（Streptococcus anginosus, Sa）與胃癌的關(guān)聯(lián)最為強(qiáng)烈。

除了鏈球菌，研究人員還發(fā)現(xiàn)，胃癌患者腸道中富集的物種多為產(chǎn)乳酸菌（lactic acid bacteria, LAB），包括多種乳桿菌（Lactobacillus）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）。這些產(chǎn)乳酸菌之間存在緊密的共豐度網(wǎng)絡(luò)，暗示它們可能通過協(xié)同作用，在胃癌患者的腸道中形成一個(gè)“促癌聯(lián)盟”。

胃癌富集型“口腔-腸道”共享菌種的共豐度網(wǎng)絡(luò)

更為關(guān)鍵的是，功能分析顯示，胃癌患者糞便中同型乳酸發(fā)酵和異型乳酸發(fā)酵通路顯著富集。特別是異型乳酸發(fā)酵通路中的所有7種關(guān)鍵酶，包括磷酸酮醇酶和乳酸脫氫酶，均在胃癌組中顯著升高。這一發(fā)現(xiàn)與胃癌患者胃液中乳酸水平升高的臨床觀察相吻合。

在此基礎(chǔ)上，研究首次描繪了胃癌患者從口腔到腸道的完整微生物組圖譜，揭示了“口腔-胃-腸道”連續(xù)性的菌群失調(diào)軸。以上發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)典的“啟動(dòng)子-促進(jìn)子”（initiator-promoter）胃癌發(fā)病模型假說吻合：

• 啟動(dòng)子（幽門螺桿菌）： Hp的慢性感染作為“啟動(dòng)子”，引發(fā)了黏膜損傷、炎癥、萎縮，深刻破壞了胃部的微環(huán)境和生態(tài)屏障，創(chuàng)造了一個(gè)低酸的“寬松”環(huán)境 。
• 促進(jìn)子（乳酸菌）： 那些“離家出走”的口腔乳酸菌作為機(jī)會(huì)主義者，趁機(jī)在受損的微環(huán)境中定植，并通過形成生物膜、大量產(chǎn)酸以及免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制，繼續(xù)協(xié)同甚至獨(dú)立地促進(jìn)胃癌的進(jìn)一步發(fā)展。

這一假說解釋了為什么很多Hp陰性的患者依然會(huì)得胃癌，以及為什么根除Hp后仍存在殘余的患癌風(fēng)險(xiǎn)。這為理解Hp陰性胃癌的發(fā)病機(jī)理提供了新思路。

從機(jī)制到轉(zhuǎn)化：預(yù)測(cè)模型與臨床新方向

研究團(tuán)隊(duì)基于這組微生物標(biāo)志物開發(fā)出新的預(yù)測(cè)模型，在區(qū)分胃癌與慢性胃炎方面表現(xiàn)出高準(zhǔn)確率（糞便標(biāo)志物的模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到0.85；基于唾液標(biāo)志物的模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率則達(dá)到0.87），為胃癌的無創(chuàng)風(fēng)險(xiǎn)分層和早期預(yù)警提供了有力工具。

另外，口腔唾液/舌拭子模型的表現(xiàn)優(yōu)于腸道（糞便）模型，這暗示著口腔微生物的改變可能發(fā)生得更早或更顯著?？谇煌僖翰杉耆珶o創(chuàng)、患者依從性極高，極有希望轉(zhuǎn)化為胃癌的高性價(jià)比早期篩查工具；同時(shí)，本研究為破解臨床“Hp陰性胃癌”病因?qū)W難題提供了新方向，未來靶向阻斷“口-腸菌群軸”或特異性清除致病菌，可能成為腫瘤預(yù)防與輔助治療的新策略。更重要的是，該研究結(jié)合了“哈爾濱消化道腫瘤和四高篩查”民生項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，相關(guān)發(fā)現(xiàn)在哈爾濱項(xiàng)目中得到驗(yàn)證，是一個(gè)“民生+科研”的典范。

這項(xiàng)大規(guī)模的宏基因組研究首次以“菌株級(jí)”極高分辨率實(shí)錘了胃癌標(biāo)志微生物的“口腔溯源”及其傳播路徑，不僅清晰描繪了胃癌在“口腔－腸道”軸上的微生物生態(tài)景觀，更重塑了我們對(duì)非Hp細(xì)菌在胃癌中作用的傳統(tǒng)認(rèn)知，為未來胃癌的非侵入性精準(zhǔn)診斷（尤其是唾液活檢）及微生態(tài)靶向干預(yù)奠定了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。

上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科周澄蓓副研究員、房靜遠(yuǎn)院士和深圳華大基因覃友文博士為通訊作者。深圳華大基因覃友文博士、仁濟(jì)醫(yī)院張雅暄醫(yī)師（現(xiàn)任職北京中日友好醫(yī)院）和深圳華大基因劉莉萍博士為該論文共同第一作者。該成果獲得了多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市“啟明星”、上海市“東方英才”等項(xiàng)目的支持。

參考文獻(xiàn)：

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