張則達(dá)等發(fā)現(xiàn)重構(gòu)腫瘤“生態(tài)系統(tǒng)”新路徑

實(shí)現(xiàn)從“靶向腫瘤細(xì)胞”到“重構(gòu)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)”的治療范式轉(zhuǎn)變

學(xué)者網(wǎng)訊（編輯/劉伶） 板凳要坐十年冷。時(shí)隔六年，張則達(dá)博士的一項(xiàng)研究成果再次引發(fā)國(guó)際腫瘤界關(guān)注。2026年3月30日，國(guó)際著名期刊Cell發(fā)表來(lái)自Memorial Sloan Kettering Cancer Center研究團(tuán)隊(duì)最新研究A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy，提出了一種針對(duì)實(shí)體瘤的新型CAR-T細(xì)胞治療策略（圖1）。

該研究由華人學(xué)者（中山大學(xué)學(xué)子）、留美博士后研究員張則達(dá)作為第一作者，聯(lián)合Sloan Kettering Cancer Center癌癥生物學(xué)與遺傳學(xué)項(xiàng)目主任、美國(guó)三院院士Scott Lowe教授以及Columbia University細(xì)胞治療中心主任、CAR T細(xì)胞治療領(lǐng)域奠基人之一Michel Sadelain完成，研究得到多個(gè)臨床與轉(zhuǎn)化團(tuán)隊(duì)支持。據(jù)悉，美國(guó)紐約紀(jì)念斯隆－凱特琳癌癥中心已為該成果申請(qǐng)專利。

值得關(guān)注的是，這一癌癥細(xì)胞治療領(lǐng)域的研究成果，是張則達(dá)博士作為第一作者繼2020年在Cancer Cell上發(fā)表Tumor Microenvironment-Derived NRG1 Promotes

AntiandrogenResistance in Prostate Cancer，發(fā)現(xiàn)前列腺腫瘤耐藥性“生存信號(hào)”以及作為共同第一作者發(fā)表CHD1-Loss confers AR targeted therapy resistance via promoting cancer heterogeneity and lineage plasticity，發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)調(diào)控因子缺失造成前列腺癌耐藥性的新機(jī)制后，在癌癥研究領(lǐng)域的又一重大發(fā)現(xiàn)。

一種“跨界”CAR-T：同時(shí)清除腫瘤與微環(huán)境

在過(guò)去十年中，CAR-T細(xì)胞療法徹底改變了血液腫瘤的治療格局，但在實(shí)體瘤中卻始終步履艱難。問(wèn)題并不在于技術(shù)本身，而在于實(shí)體瘤的“復(fù)雜性”：腫瘤細(xì)胞高度異質(zhì)，缺乏統(tǒng)一靶點(diǎn)；同時(shí)，它們被一層由纖維化基質(zhì)和免疫抑制細(xì)胞構(gòu)成的“保護(hù)屏障”包裹，使得免疫細(xì)胞難以進(jìn)入、難以發(fā)揮作用。如果說(shuō)血液腫瘤是一場(chǎng)“精準(zhǔn)打擊”，那么實(shí)體瘤更像是一座被層層防御包圍的堡壘。

那么，是否存在一種策略，可以同時(shí)瓦解這兩重障礙？

圖1. 實(shí)體瘤CAR-T治療面臨的雙重挑戰(zhàn)與研究策略概覽。實(shí)體瘤治療面臨抗原異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境屏障兩大核心障礙：一方面，腫瘤細(xì)胞缺乏統(tǒng)一靶點(diǎn)；另一方面，纖維化基質(zhì)與免疫抑制細(xì)胞共同構(gòu)建物理與功能屏障，限制T細(xì)胞浸潤(rùn)與殺傷。本研究提出通過(guò)靶向uPAR，同時(shí)攻擊腫瘤細(xì)胞及其支持性微環(huán)境，以實(shí)現(xiàn)對(duì)實(shí)體瘤的系統(tǒng)性干預(yù)。

張則達(dá)等研究者的這一成果提出了一種新的路徑：不再僅靶向某一類細(xì)胞，而是靶向一種“危險(xiǎn)的細(xì)胞狀態(tài)”。這一狀態(tài)由關(guān)鍵分子uPAR所標(biāo)記。uPAR（尿激酶型纖溶酶原激活物受體）是一種細(xì)胞表面蛋白，在正常組織中表達(dá)較低，但在腫瘤中卻被廣泛激活。更重要的是，它不僅出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞上，也存在于腫瘤周圍的支持性細(xì)胞中，包括成纖維細(xì)胞和免疫抑制性髓系細(xì)胞。這些細(xì)胞共同構(gòu)建了一個(gè)有利于腫瘤生長(zhǎng)的“生態(tài)系統(tǒng)”（圖2）。因此，uPAR不僅是一個(gè)腫瘤標(biāo)志物，更是一個(gè)腫瘤生態(tài)位的標(biāo)記，這是其區(qū)別于傳統(tǒng)靶點(diǎn)的關(guān)鍵特征。

圖2. uPAR標(biāo)記腫瘤及其支持性“生態(tài)系統(tǒng)”。uPAR標(biāo)記的是一種動(dòng)態(tài)的、具有高致瘤性的細(xì)胞狀態(tài)，而非單一細(xì)胞類型。這一特性使其成為理想的廣譜靶點(diǎn)，也為同時(shí)攻擊腫瘤與其“支持生態(tài)”提供了可能。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一類靶向uPAR的CAR-T細(xì)胞。與傳統(tǒng)CAR-T不同，這類工程化T細(xì)胞的作用不再局限于腫瘤細(xì)胞，而是同時(shí)攻擊：

• 表達(dá)uPAR的腫瘤細(xì)胞
• 表達(dá)uPAR的成纖維細(xì)胞
• 表達(dá)uPAR的免疫抑制性髓系細(xì)胞

換句話說(shuō)，它們不僅“殺腫瘤”，還“拆地基”。在多種臨床前模型中，這一策略展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤能力：在卵巢癌模型中，可完全清除轉(zhuǎn)移灶，并形成長(zhǎng)期免疫保護(hù)。手術(shù)后單次給藥即可清除殘留病灶；在肺癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤模型中亦表現(xiàn)出廣泛療效（圖3）。更重要的是，通過(guò)人源化小鼠模型的研究顯示，該策略在有效攻擊腫瘤的同時(shí)，對(duì)正常組織的影響相對(duì)有限。

圖3. uPAR CAR-T細(xì)胞在多種實(shí)體瘤模型中的抗腫瘤活性。uPAR靶向CAR-T細(xì)胞在多種臨床前模型中展現(xiàn)出顯著療效，包括清除卵巢癌轉(zhuǎn)移灶、抑制腫瘤復(fù)發(fā)，并在肺癌、胰腺癌等模型中表現(xiàn)出廣泛抗腫瘤活性。同時(shí)，在人源化小鼠模型中顯示出良好的安全性特征。

一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：治療本身可以“放大靶點(diǎn)”

該研究還揭示了一個(gè)重要現(xiàn)象：許多標(biāo)準(zhǔn)治療（如化療）可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入一種類似“衰老”的狀態(tài)，而這一狀態(tài)恰恰伴隨著uPAR表達(dá)的上調(diào)。 這意味著，治療不僅在直接殺傷腫瘤，還在重塑其可被免疫系統(tǒng)識(shí)別的狀態(tài)。當(dāng)uPAR在細(xì)胞表面的密度增加時(shí)，CAR-T細(xì)胞的識(shí)別與殺傷能力也隨之增強(qiáng)。由此形成一種新的治療邏輯： 先通過(guò)治療“統(tǒng)一并放大靶點(diǎn)”，再利用CAR-T進(jìn)行精準(zhǔn)清除。 這一“誘導(dǎo) + 清除”的策略，為解決實(shí)體瘤中的抗原異質(zhì)性問(wèn)題提供了新的路徑。

為什么“生態(tài)系統(tǒng)”視角如此關(guān)鍵？

長(zhǎng)期以來(lái)，腫瘤研究往往聚焦于癌細(xì)胞本身的突變與演化。但越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤的進(jìn)展并非孤立發(fā)生，而是依賴于周圍環(huán)境的協(xié)同作用——包括纖維化反應(yīng)、免疫抑制以及組織重塑等過(guò)程。也就是說(shuō)，腫瘤更像是一個(gè)“組織級(jí)系統(tǒng)”，而非單一細(xì)胞群。uPAR的獨(dú)特之處在于，它同時(shí)存在于這一系統(tǒng)的多個(gè)關(guān)鍵組成部分中，使得一次靶向即可影響整個(gè)網(wǎng)絡(luò)。這也是該策略區(qū)別于傳統(tǒng)靶點(diǎn)的核心所在。

一個(gè)更廣泛的治療入口：超越腫瘤治療

有趣的是，uPAR所標(biāo)記的細(xì)胞類型并不僅限于腫瘤。在纖維化、慢性炎癥以及組織退行性疾病中，也可以觀察到類似的細(xì)胞狀態(tài)。因此，靶向uPAR的策略，未來(lái)可能不僅限于癌癥治療，還可能拓展至：纖維化疾病，炎癥相關(guān)疾病，與衰老相關(guān)的組織修復(fù)異常疾病。

與此同時(shí)，uPAR還可以作為一種“可追蹤”的生物標(biāo)志物：通過(guò)檢測(cè)血液中的suPAR水平，以及利用PET成像實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) 。

從“精準(zhǔn)打擊”到“系統(tǒng)重構(gòu)”。CAR-T療法在血液腫瘤中的成功，很大程度上依賴于清晰且穩(wěn)定的靶點(diǎn)。而實(shí)體瘤的挑戰(zhàn)，則迫使人們重新思考一個(gè)更本質(zhì)的問(wèn)題：我們究竟應(yīng)該靶向“哪一種細(xì)胞”，還是“哪一種狀態(tài)”？uPAR提供了一種新的答案。

通過(guò)將靶點(diǎn)從“細(xì)胞類型”轉(zhuǎn)向“細(xì)胞狀態(tài)”，并進(jìn)一步延伸至整個(gè)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)，這項(xiàng)研究展示了一種可能的方向：不只是消滅腫瘤細(xì)胞，而是瓦解其賴以生存的結(jié)構(gòu)與環(huán)境。

該研究提出一種新的治療框架：從傳統(tǒng)靶向特定細(xì)胞類型，轉(zhuǎn)向靶向具有共同功能狀態(tài)的細(xì)胞群體，并進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對(duì)整個(gè)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的干預(yù)。通過(guò)同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境，uPAR CAR-T策略有望實(shí)現(xiàn)更持久、更系統(tǒng)性的抗腫瘤效果。

圖5. 從靶向腫瘤細(xì)胞到重構(gòu)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的治療范式轉(zhuǎn)變。

本研究第一作者張則達(dá)2012年中山大學(xué)生命科學(xué)院畢業(yè)后，在北京生命科學(xué)研究所受教于北京生命科學(xué)研究所所長(zhǎng)、美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院外籍院士王曉東博士，后赴美國(guó)紐約Memorial Sloan Kettering Cancer Center先后師從現(xiàn)代腫瘤靶向治療奠基人，拉斯克獎(jiǎng)得主，人類腫瘤與病理學(xué)系主任Charles Sawyers以及該中心癌癥生物學(xué)與遺傳學(xué)項(xiàng)目主任，美國(guó)三院院士霍華德·休斯研究員Scott Lowe攻讀博士并從事博士后研究工作。先后獲得美國(guó)NCI F99/K00以及Damon Runyon Cancer Research Foundation等資助，從事腫瘤耐藥機(jī)制與譜系可塑性研究、細(xì)胞膜動(dòng)態(tài)信號(hào)重塑及其治療應(yīng)用。在Cancer Cell、Cell、Nature、Science及Nature Communications等期刊發(fā)表多項(xiàng)研究成果。目前正聚焦慢性炎癥與腫瘤發(fā)生發(fā)展的交互界面研究。（全文完）