過繼性T細胞療法新發(fā)現(xiàn)，有望成為晚期實體瘤的新療法

灣區(qū)時訊 6月10日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授、張曉實教授團隊在Nature communications上在線發(fā)表題為：一項關(guān)于外周血單個核細胞來源的新抗原特異性CD8+T細胞治療晚期實體瘤患者清淋強度的初步研究（點擊文末閱讀原文查看）。該研究是一項探究新抗原特異性CD8+T細胞（Neo-T）治療標(biāo)準(zhǔn)治療難治性局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的清淋方案的單臂、開放、非隨機Ⅰ期研究。研究結(jié)果顯示，無清淋預(yù)處理的Neo-T療法可能是治療晚期實體瘤的一種安全、有前景治療方案。

 

過繼性T細胞療法（adoptive T cell therapy，ACT）正在成為晚期腫瘤患者有前景的治療選擇。這些過繼細胞包括嵌合抗原受體（CAR） T 細胞、T 細胞受體（TCR）T 細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）。多項臨床研究表明，新抗原特異性腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的過繼轉(zhuǎn)移可以介導(dǎo)幾種實體腫瘤的持久消退。然而，收集TIL需對腫瘤組織進行侵入性取樣，且通常受到切除腫瘤組織尺寸相對較小的限制，此外，某些腫瘤部位難以取樣。最近，有研究報道稱，在腫瘤患者外周血中發(fā)現(xiàn)了可識別新抗原的T細胞克隆。并且外周血淋巴細胞（peripheral blood lymphocyte，PBL)中的T細胞可識別新抗原P53，如同TILs。因此，本研究推測PBL可能成為獲取T細胞的可靠且無創(chuàng)的來源，用于開發(fā)靶向新抗原ACT療法來治療腫瘤患者。

非清髓性清淋化療常用于ACT之前以抑制宿主免疫系統(tǒng)，降低免疫原性，從而提高IL2，IL7，IL15等的可用性，減少調(diào)節(jié)性T細胞（Treg），并增加回輸T細胞的持久性。氟達拉濱和環(huán)磷酰胺是清淋化療最常用的藥物。然而，清淋也會引起神經(jīng)毒性、中性粒細胞減少、貧血和感染風(fēng)險增加等不良反應(yīng)。目前，清淋的給藥強度在不同的中心和臨床試驗中差異較大，并且每個T細胞產(chǎn)品都有各自特有的清淋方案，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)清淋方案。

 

研究過程示意圖

 

在本研究中，研究者開發(fā)了一種從患者外周血單核細胞中產(chǎn)生個性化Neo-T（新抗原特異性CD8+T細胞）的方法。首先，建立了一個管道，包括通過生物信息學(xué)分析進行新抗原預(yù)測，并在25天內(nèi)對T細胞大規(guī)模擴增特異性新抗原。為了評估Neo-T治療的臨床療效并確定Neo-T治療時的最佳清淋強度，研究者以氟達拉濱和環(huán)磷酰胺劑量遞增的方式對Neo-T療法進行了首次人體研究。本研究共納入了11例標(biāo)準(zhǔn)治療難治性局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，按照入組時間分為三個治療組：無LD化療預(yù)處理組、低強度LD化療預(yù)處理組和高強度LD化療預(yù)處理組。

研究結(jié)果顯示，所有入組患者的PBMC均成功產(chǎn)生Neo-T，并可成功識別幾種預(yù)測的新抗原。盡管Neo-T治療輸注劑量相對較小（4.78E7-9.0E8），但仍展現(xiàn)出有希望的客觀緩解率（33%），與輸注T細胞數(shù)量為1E10-1E11的TIL/TCR-T療法療效相當(dāng)。出乎意料的是，無清淋化療預(yù)處理組的患者臨床反應(yīng)最佳。

 

三個治療組研究結(jié)果對比

 

在安全性方面，最常見的不良反應(yīng)包括貧血、淋巴細胞減少、蛋白尿、瘙癢、皮疹、竇性心動過速等。3-4級不良反應(yīng)多發(fā)生于低強度LD化療預(yù)處理組和高強度LD化療預(yù)處理組，最常見是淋巴細胞減少。未發(fā)生急性不良事件，總體而言，安全性良好。

綜上，本研究表明，經(jīng)由腫瘤患者外周血制備個性化Neo-T過繼轉(zhuǎn)移治療過程中，不同的清淋化療劑量耐受性良好，安全可控。并且在無清淋化療預(yù)處理情況下仍能夠介導(dǎo)持久的腫瘤消退。

中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授、張曉實教授以及深圳華大基因研究院張曦研究員為該研究論文的共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心李丹丹副主任醫(yī)師、李婧婧副主任醫(yī)師、丁婭副主任醫(yī)師及深圳華大基因研究院陳超、岳建輝、王海倫為共同第一作者。（完）

通訊員/李丹丹 鄭敏珊 陳鋆 文朝陽

編輯/劉秀